Ook in de derde Killzone-game pakken spelers de wapens op om te strijden tegen de buitenaardse Helghast. De shooter gaat verder waar het vorige deel ophield: op Helghan, de thuisplaneet van de kwaadaardige vijand. Keizer Visari is dood en op Helghan barst een machtstrijd los. De overgebleven soldaten van de ISA moeten dit keer niet proberen de oorlog te winnen, maar hem te overleven.

Spelers komen allerlei nieuw wapentuig tegen zoals robots zo hoog als flats en Helghast met jetpacks die de ISA-soldaten vanuit de lucht aanvallen. Ook zullen spelers zelf nieuwe wapens kunnen oppakken en verschillende voertuigen kunnen gebruiken op hun overlevingstocht. Op die tocht komen ze door een nucleaire woestenij, buitenaardse jungles en grote poolvlaktes.

Nieuw in Killzone 3 is de mogelijkheid om de verhaalmodus volledig met twee personen door te spelen. Dit kan uiteraard online via het PlayStation Network, maar ook met twee man op één spelcomputer dankzij een splitscreen-optie. Daarnaast is er nog een competitieve multiplayeroptie waarin twee teams van online spelers het in verschillende modi tegen elkaar opnemen.