In Ben 10 Ultimate Alien: Cosmic Destruction neem je de rol aan van de zestienjarige Ben Tennyson. De jonge held kan veranderen in één van de zestien alienvormen om de mensheid te redden van een verwoestende meteorietenregen. Tijdens zijn missie doorloopt hij verschillende levels en moet hij de strijd aangaan met gemene eindbazen.

Ben 10 Ultimate Alien: Cosmic Destruction introduceert verschillende aliens die bekend zijn uit de animatieserie van Ben 10 met allen hun eigen unieke aanvallen en krachten. Naarmate je meer ervaring opdoet kun je de aliens nog sterker maken door hun krachten te verbeteren. Naast uitgebreide actie moet er ook gepuzzeld worden om het einde van het level te kunnen vinden.